Prix de ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable en multidose

Substance active de ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable en multidose :   Poudre (Composition pour un flacon de poudre) >  somatropine   4,00 mg ;   Solvant (Composition ) >  Pas de substance active.   ;

Conditionnement de ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable en multidose : 1 flacon(s) en verre - 1 ampoule(s) en verre de 3,5 ml

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : H01AC01.
ZOMACTON contient une substance, la somatropine connue en tant qu’hormone de croissance. L’hormone de croissance est naturellement produite dans le corps et joue un rôle important dans la croissance. La somatropine contenue dans ZOMACTON est synthétisée par un site de fabrication pharmaceutique.
ZOMACTON est préconisé pour le traitement à long terme des enfants présentant :
· un retard de croissance lié à un déficit de sécrétion de l’hormone de croissance,
· un retard de croissance lié au syndrome de Turner (maladie génétique qui affecte les filles).

Avertissement : Ce médicament n'est ou ne sera bientôt plus disponible sur le marché. Si vous prenez actuellement ce médicament, il vous est recommandé d'en parler avec votre médecin ou avec votre pharmacien qui pourra vous orienter vers un autre traitement.

Service médical rendu :
Liste des avis de SMR rendus par la commission de la transparence pour ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable :
- Important

Avis du 22/07/2015

Renouvellement d'inscription (CT)
Le service médical rendu par ZOMACTON reste important dans :- le traitement à long terme des enfants atteints d'un retard de croissance lié à un déficit en hormone de croissance normale endogène- le traitement de la petite taille chez les enfants atteints du syndrome de Turner, confirmé par analyse chromosomique.

Dénomination du médicament
ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable
Somatropine
Encadré
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?
3. Comment utiliser ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
Classe pharmacothérapeutique - code ATC : H01AC01.
ZOMACTON contient une substance, la somatropine connue en tant qu’hormone de croissance. L’hormone de croissance est naturellement produite dans le corps et joue un rôle important dans la croissance. La somatropine contenue dans ZOMACTON est synthétisée par un site de fabrication pharmaceutique.
ZOMACTON est préconisé pour le traitement à long terme des enfants présentant :
· un retard de croissance lié à un déficit de sécrétion de l’hormone de croissance,
· un retard de croissance lié au syndrome de Turner (maladie génétique qui affecte les filles).
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?
N’utilisez jamais ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable :
· si vous êtes allergique à la somatropine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
· chez les enfants avec épiphyses soudées (c’est quand la croissance osseuse est terminée).
· si vous avez une tumeur active (cancer), n’utilisez pas ZOMACTON et informez en votre médecin. Avant de commencer votre traitement par ZOMACTON, les tumeurs doivent être inactives et vous devez avoir terminé votre traitement anti-tumoral.
· chez les prématurés et les nouveau-nés en raison de la présence de l’alcool benzylique comme excipient.
· si vous êtes gravement malade en raison de complications suite à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou abdominale, un poly-traumatisme accidentel, ou une insuffisance respiratoire aiguë.
· chez les enfants souffrant d’une maladie chronique rénale en cas de transplantation rénale.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
· En raison de la présence d’alcool benzylique comme excipient, ZOMACTON peut provoquer des réactions toxiques et allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans et ne doit pas être administré aux prématurés et aux nouveau-nés.
· Les enfants souffrant du syndrome de Prader-Willi ne doivent pas être traités avec ZOMACTON, sauf en cas de déficit en hormone de croissance avéré.
· Un traitement par ZOMACTON doit être réalisé seulement sous la responsabilité d'un médecin spécialiste qualifié, ayant l’expérience du suivi des patients présentant un déficit en hormone de croissance.
· Si vous avez des antécédents familiaux de diabète ou si vous êtes diabétique, votre glycémie (taux de sucre dans le sang) doit être contrôlée régulièrement, et on peut être amené à augmenter la dose d’insuline pour contrôler la glycémie. Votre médecin vous informera si c’est nécessaire.
· Si vous présentez un déficit en hormone de croissance secondaire à une lésion intracrânienne, il est recommandé de faire des examens réguliers pour surveiller la possibilité d’une évolution ou d’une récidive de la lésion. Votre médecin vous informera s’il convient d’arrêter l’administration de ZOMACTON.
· Consultez votre médecin si vous avez des antécédents d’affections malignes et que vous présentez des signes ou symptômes de récidive.
· Si vous avez un traitement substitutif par des glucocorticoïdes, vous devez consulter votre médecin régulièrement, car la dose des glucocorticoïdes peut nécessiter un ajustement.
· Si vous constatez des symptômes tels que des maux de tête (sévères et récurrents), des altérations de la vision, des nausées et/ou des vomissements, contactez rapidement votre médecin.
· ZOMACTON peut induire un déficit en hormone thyroïdienne qui pourrait nécessiter une thérapie de substitution. Par conséquent, votre médecin effectuera régulièrement des tests de la fonction de la glande thyroïdienne afin de vérifier son bon fonctionnement.
· Certains enfants atteints d’un déficit en hormone de croissance ont développé une leucémie (augmentation du nombre de globules blancs), qu’ils aient ou non été traités par hormone de croissance. Toutefois, une incidence accrue de la leucémie chez les personnes traitées par hormone de croissance sans facteurs prédisposants n’a pas été démontrée. Aucun lien de cause à effet n’a été établi avec le traitement par hormone de croissance.
· Si vous êtes traité par ZOMACTON, et que vous développez une claudication, ou vous plaignez d’une douleur au genou ou à la hanche, consultez immédiatement votre médecin.
· Consultez votre médecin, si vous souffrez de complications post-chirurgicales, de traumatismes, ou de problèmes respiratoires sévères.
· Si vous devez subir une intervention ou si vous êtes accidentellement blessé, ou gravement malade, votre médecin peut réévaluer la nécessité d’un traitement.
· Une pancréatite doit être envisagée chez les enfants traités par somatropine, qui présentent une douleur abdominale.
Enfants et adolescents
Sans objet.
Autres médicaments et ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Un traitement par les glucocorticoïdes peut inhiber l'effet de ZOMACTON sur la croissance. Chez les sujets qui présentent un déficit associé d’ACTH, le traitement de substitution par glucocorticoïdes doit être ajusté avec précision, pour ne pas réduire l'effet de ZOMACTON sur la croissance.
Si vous prenez un traitement par stéroïdes en raison d’un déficit en ACTH (hormone adrénocorticotrope), informez votre médecin.
Des doses élevées d’androgènes, d’œstrogènes ou de stéroïdes anabolisants peuvent accélérer la maturation osseuse et aller ainsi à l’encontre de la croissance staturale du patient.
L’hormone de croissance humaine pouvant entraîner une résistance à l'insuline, on peut être amené à modifier la posologie de l'insuline chez les sujets diabétiques.
Veuillez indiquer à votre médecin si vous prenez régulièrement des médicaments obtenus sur prescription, par exemple des stéroïdes, des médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou des médicaments immunosuppresseurs.
ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable avec des aliments et boissons
Sans objet.
Grossesse et allaitement
En l’absence de données chez la femme enceinte, ZOMACTON ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse et en cas d’allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
ZOMACTON n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable contient de l’alcool benzylique 9 mg/ml.
En raison de la présence d’alcool benzylique comme excipient, ZOMACTON peut provoquer des réactions toxiques et allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans et ne doit pas être administré aux prématurés et aux nouveau-nés.
3. COMMENT UTILISER ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin ou infirmier/ère vous aidera à décider la meilleure façon de vous administrer ZOMACTON. Ils vous préciseront la dose qui vous convient exactement. La dose est administrée par injection sous-cutanée (sous la peau) à l’aide d’une seringue ou d’un dispositif sans aiguille ZomaJet 4 ou avec le dispositif avec aiguille Ferring-Pen.
Posologie
Déficit de sécrétion de l’hormone de croissance
Le médecin calculera la dose exacte qui vous convient en fonction de votre poids (kg). La dose usuelle recommandée est de 0,17 à 0,23 mg/kg de poids corporel par semaine, en 6 à 7 injections par semaine, soit une injection de 0,02 à 0,03 mg/kg de poids corporel par jour.
La dose maximale recommandée est de 0,27 mg/kg par semaine soit une dose quotidienne maximale de 0,04 mg/kg de poids corporel.
Syndrome de Turner (chez les filles uniquement)
Le médecin calculera la dose exacte qui vous convient en fonction de votre poids (kg). La posologie usuelle recommandée est de 0,33 mg/kg de poids corporel par semaine, en 6 à 7 injections par semaine soit une injection de 0,05 mg/kg de poids corporel par jour.
Instructions pour la reconstitution de ZOMACTON
La poudre doit être uniquement dissoute avec le solvant fourni.
Deux concentrations peuvent être préparées en fonction du volume de solvant utilisé. Votre médecin devra vous indiquer le dosage à utiliser.
· pour l’administration à l’aide d’une seringue, de ZomaJet 4 ou de Ferring-Pen, utilisez 1,3 ml de solvant pour une concentration de 3,3 mg/ml (prenant en compte le contenu total du flacon, supérieur à 4 mg) ;
· pour l’administration à l’aide d’une seringue uniquement, utilisez 3,2 ml pour une concentration de 1,3 mg/ml (prenant en compte le contenu total du flacon, supérieur à 4 mg)
La reconstitution doit être effectuée conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier dans le respect de l’asepsie.

1. a. Fixez l’aiguille sur la seringue graduée.
b. Retirez la capsule plastique du flacon.

2. Cassez l’extrémité de l’ampoule de solvant. Retirez l’embout protecteur de l’aiguille. Assurez-vous que le piston est complètement enfoncé avant d’introduire la seringue dans l’ampoule.
Prélevez lentement le volume nécessaire dans la seringue.

3. Pour éviter la formation de mousse, injectez le solvant sur la paroi du flacon.

4. Le flacon doit être agité par rotation douce jusqu’à ce que la poudre soit complétement dissoute pour obtenir une solution limpide et incolore.
Du fait que la poudre contient principalement des protéines une agitation ou un mélange vigoureux n’est pas recommandé. Si après mélange, la solution présente un trouble ou contient des particules, le flacon et son contenu doivent être jetés.
En cas de trouble après réfrigération, le produit doit être amené à la température ambiante (25 °C). Si le trouble persiste toujours ou si une coloration apparaît, le flacon et son contenu doivent être jetés.
La solution doit être utilisée dans les 14 jours après reconstitution si elle est conservée au réfrigérateur.
Toute solution non utilisée doit être jetée après 14 jours de conservation.
Instruction d’administration
La solution limpide et incolore doit être administrée par voie sous-cutanée comme vous l’ont montrée les professionnels de santé, en utilisant soit une seringue, soit ZomaJet 4 soit Ferring-Pen.
Le ZomaJet 4 (dispositif sans aiguille) et le Ferring-Pen (dispositif avec aiguille) ne sont pas fournis dans la boîte.
Des instructions spécifiques pour l’utilisation de ZomaJet 4 et Ferring-Pen sont données dans une brochure fournie avec le dispositif.
Ce qui suit est une description générale de l’utilisation de l’adaptateur avant le processus d’administration avec ZomaJet 4.
L’administration doit être faite dans le respect de l’asepsie.
1. Lavez-vous les mains correctement.
2. Le haut du flacon doit être essuyé avec une solution antiseptique pour éviter la contamination du contenu.
3. Alignez le perforateur de l’adaptateur flacon avec le centre du bouchon du flacon et poussez fermement l’adaptateur pour flacon vers le bas jusqu’à ce qu’il se fixe sur le flacon. Tournez l’adaptateur pour flacon doucement lorsque vous le fixez au flacon pour permettre au perforateur de l’adaptateur flacon de perforer facilement le bouchon du flacon.
4. Pour retirer le capuchon de l’adaptateur, il suffit de maintenir le flacon et l’adaptateur flacon dans une main et de tirer sur le capuchon. Gardez le capuchon pour la conservation ultérieure.
Les étapes pour fixer l’adaptateur pour utiliser ZomaJet 4 sont présentées ci-dessous. Des instructions spécifiques pour l’utilisation de ZomaJet 4 sont données dans la notice fournie avec le stylo ZomaJet 4.

















Essuyez le bouchon en caoutchouc du flacon avec de l’alcool pour le nettoyer et aider à lubrifier le caoutchouc avant de fixer l’adaptateur.


Alignez le perforateur de l’adaptateur flacon avec le centre du bouchon du flacon et poussez fermement l’adaptateur flacon vers le bas jusqu’à ce qu’il se fixe sur le flacon. Tournez l’adaptateur flacon doucement lorsque vous le fixez au flacon pour permettre au perforateur de l’adaptateur flacon de perforer facilement le bouchon du flacon.


Pour retirer le capuchon de l’adaptateur, il suffit de maintenir le flacon et l’adaptateur flacon dans une main et de tirer sur le capuchon. Conservez le capuchon pour la conservation ultérieure.







Si vous avez utilisé plus de ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable que vous n’auriez dû
Un surdosage pourrait entraîner une hypoglycémie initiale (faible taux de sucre dans le sang), suivie d'une hyperglycémie (taux élevé de sucre dans le sang).
En cas de surdosage, contactez immédiatement votre médecin. Les effets de l’administration répétée, à long terme, de doses supérieures à celles qui sont recommandées, sont inconnus.
Si vous oubliez d’utiliser ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Une hypoglycémie peut survenir bien que cet oubli n’ait pas d’effet. Vous devez consulter votre médecin si cela arrive.
Si vous arrêtez d’utiliser ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable
Sans objet.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
L’administration sous-cutanée d’hormone de croissance peut entraîner une raréfaction ou une augmentation du tissu adipeux au site d’injection. Il est donc préférable d’alterner les sites d’injection.
Dans de rares cas, les patients ont présenté une douleur ou une éruption prurigineuse au site d’injection.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 utilisateur sur 10) :
Chez l’adulte seulement :
· Gonflement dû à une rétention d’eau, surtout au niveau des pieds et des mains (œdème),
· Légère élévation du taux de sucre dans le sang (hyperglycémie),
· Douleur articulaire (arthralgie),
· Douleur musculaire (myalgie),
· Maux de tête,
· Engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure (paresthésie).
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) :
Chez l’adulte et l’enfant :
· Hypothyroïdie,
· Une réaction immunitaire à l’hormone de croissance, révélée à l’analyse de sang (formation d’anticorps),
· Maux de tête,
· Augmentation du tonus musculaire (hypertonie).
Chez l’enfant seulement :
· Gonflement dû à la rétention d’eau, surtout au niveau des pieds et des mains (œdème, œdème périphérique),
· Réactions au site d’injection,
· Faiblesse (asthénie),
· Diminution de la tolérance au glucose,
· Douleur articulaire (arthralgie),
· Douleur musculaire (myalgie).
Chez l’adulte seulement :
· Raideur dans les jambes et/ou les bras,
· Difficulté à s’endormir et/ou à dormir (insomnie),
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 100) :
Chez l’adulte et l’enfant :
· Anémie,
· Accélération du rythme cardiaque (tachycardie),
· Sensation d’avoir le tournis, trouble de l’équilibre (vertige),
· Vision double (diplopie),
· Œdème papillaire,
· Vomissements, douleur abdominale, flatulence, nausées,
· Faiblesse,
· Atrophie, saignement, induration au site d’injection, hypertrophie,
· Diminution du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie),
· Hyperphosphatémie,
· Atrophie musculaire,
· Douleur osseuse,
· Syndrome du canal carpien,
· Tumeur maligne, tumeur,
· Besoin de sommeil (somnolence),
· Mouvement oculaire involontaire (nystagmus),
· Trouble de la personnalité,
· Incontinence urinaire, hématurie, polyurie, besoin fréquent d’aller uriner, urine anormale,
· Réactions au site d’injection (dont lipodystrophie, atrophie de la peau, dermatite exfoliative, urticaire, hirsutisme, hypertrophie de la peau).
Chez l’enfant seulement :
· Raideur dans les jambes et/ou les bras.
Chez l’adulte seulement :
· Elévation de la pression sanguine (hypertension).
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 1 000) :
Chez l’adulte et l’enfant :
· Diarrhée,
· Test de la fonction rénale anormal,
· Diabète sucré de type II,
· Picotements ou engourdissement dans certaines parties du corps (neuropathie),
· Excès liquidien autour du cerveau (maux de tête répétés ou sévères, vision trouble et nausée et/ou vomissements).
Chez l’enfant seulement :
· Elévation de la pression sanguine (hypertension),
· Difficulté à s’endormir et/ou à dormir (insomnie),
· Engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure (paresthésie).
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10 000) :
Chez l’enfant seulement :
· Leucémie (l’incidence semble similaire à celle observée chez les enfants dans la population générale),
· Développement anormal de la poitrine (gynécomastie).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur à 2 °C - 8 °C dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Après reconstitution, la solution doit être conservée au réfrigérateur à 2 °C - 8 °C et être utilisée dans les 14 jours.
Toute solution restante dans le flacon à l’issue de cette période doit être jetée.
Conserver le flacon en position verticale.
Si le contenu du flacon est trouble après réfrigération, la solution doit être amenée à la température ambiante (25 °C). Si le trouble persiste toujours ou si une coloration apparaît, le flacon et son contenu doivent être jetés.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
Ce que contient ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable
· La substance active est : somatropine 4 mg dans un flacon, correspondant à une concentration de 1,3 mg/ml ou 3,3 mg/ml après reconstitution).
· Les autres composants sont :
o pour la poudre : le mannitol.
o pour le solvant : le chlorure de sodium, l’alcool benzylique à 9 mg/ml, l’eau pour préparations injectables.
ZOMACTON contient moins de 1 mmol de chlorure de sodium (23 mg) par dose (pratiquement « sans sodium »).
Qu’est-ce que ZOMACTON 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable et contenu de l’emballage extérieur
ZOMACTON se présente sous forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable, poudre en flacon (4 mg de somatropine) et solvant en ampoule (3,5 ml) sous 3 types d’emballages différents :
· boîte de 1, 5 ou 10 ;
· avec seringue et une aiguille : boîte de 5 ;
· avec seringue, une aiguille et un adaptateur : boîte de 1, 5 ou 10, pour administration à l’aide des dispositifs sans ou avec aiguille (non fournis dans l’emballage).
La poudre est blanche à blanc-cassé. Après reconstitution, la solution est limpide et incolore.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
FERRING S.A.S.
7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT
94250 GENTILLY
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
FERRING S.A.S.
7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT
94250 GENTILLY
Fabricant
FERRING GmbH
WITTLAND 11
24109 KIEL
ALLEMAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).